El valle en donde se asienta Esquel era utilizado por las poblaciones orignarias de la zona principalmente como lugar de tránsito. Los Tehuelche (anteriormente llamados Puelche, "Gente del este"), y luego los Mapuche ("gente de la tierra"), fueron los que más tiempo habitaron la zona. Los registros más antiguos que existen sobre población humana en la Patagonia datan de 11 mil años y 4 mil desde que una cultura similar a la Tehuelche se asentó en el lugar. Parte de ellos dominó estas tierras hasta la llegada de los españoles. Los Tehuelche eran un pueblo nómade que basaba su economía en la caza y en la recolección de productos de la tierra, principalmente el guanaco, por la carne y el cuero que les servía para vestirse y para construir los toldos en los que vivían. Cazaban con arco y flecha o con boleadoras y se vestían con taparrabos, mocasines y quillangos de cuero (una especie de poncho). Entre sus características se puede destacar que eran monoteístas, creían en el dios "Kooch" y en la vida después de la muerte. Además enterraban a sus muertos en Chenques, sepulturas situadas sobre los puntos más elevados del terreno o en la cima de las montañas.
Los Mapuche eran cazadores de guanacos y choiques y utilizaban arco, flecha y boleadoras, pero también el lazo y la honda. Con la incorporación del caballo comenzaron a usar una larga lanza para la caza. Creían en el dios Ngenechén y también en un espíritu del mal llamado Hualichu. Con las invasiones inglesas (durante los años 1806 y 1807) algunos caciques Pampas y Tehuelche ofrecieron, sin respuesta del gobierno, a sus hombres y caballos para hacer frente a los ingleses. Después de la Revolución de Mayo de 1810 el gobierno retomó una política más ofensiva contra los pueblos originarios: se los enviaba como prisioneros a realizar pesadas tareas o quedaban reducidos en reservas. Los que lograron sobrevivir en ellas tuvieron que pasar por largas gestiones para lograr un título de propiedad colectiva que les permitiera subsistir en un sistema de propiedad distinto. La lengua Mapuche sigue viva en sus descendientes que, pese a las dificultades, conservan con ella parte de su cultura. En la actualidad en la provincia del Chubut hay diferentes comunidades y la más cercana a Esquel es la de Nahuel Pan, que queda a unos 18 kilómetros de la ciudad. Otras de ellas son la denominada Buenos Aires Chico, ubicada en la jurisdicción de El Maitén y Lago Rosario en la zona de Trevelin.

Los galeses llegaron a la zona en 1865, venían desde el Reino Unido donde eran perseguidos por practicar sus creencias y costumbres. Los primeros 153 inmigrantes galeses llegaron a las costas chubutenses a bordo del velero "Mimosa" en busca de un lugar que les permitiera practicar su cultura libremente. Fueron poblando parcelas alrededor del río Chubut y subsistían dedicándose principalmente a la agricultura y la ganadería. En 1884 el recientemente nombrado gobernador de Chubut, el Coronel Luis J. Fontana, entrenó a un grupo de 29 voluntarios para realizar una expedición en busca de lugares aptos para ser poblados. "La compañía de los rifleros de Chubut" fue el nombre de grupo encabezado por el galés John Murray Thomas. En la zona del Valle 16 de Octubre, ubicado a 25 kilómetros de lo que hoy es Esquel, decidieron finalmente instalarse, impactados por la belleza de los alrededores del río Corintos, muy similar a la de sus tierras nativas. A principios de 1900 la colonia galesa se consolidó en varias zonas rurales nucleadas por capillas, edificios donde esta población practicaba las creencias y costumbres que los mantenía unidos. El culto religioso tenía un lugar primordial en la vida de los galeses y las capillas se utilizaban como espacios de socialización por excelencia: también eran escuelas, allí practicaban los coros y se realizaban reuniones políticas e incluso comerciales. Para 1902 ya cultivaban cereales, criaban ganado y habían construido una capilla y una escuela en la zona, que estaba siendo disputada por el gobierno chileno. Por ello se realizó un plebiscito para consultar a los pobladores qué nacionalidad optaban y los galeses se manifestaron por Argentina, que les había dado protección luego del exilio. Hoy se preservan las dos capillas instaladas en la zona cordillerana, una en Esquel y otra en Trevelin, además de mantener vivas sus costumbres en la cotidianeidad del pueblo. Sus descendientes directos forman parte de nuestra cultura: se puede saborear su gastronomía en las casas de té y conocer sus primeros años en la zona en los diferentes museos y edificios históricos.

Se considera como fecha de nacimiento de la ciudad el 25 de febrero de 1906, cuando Medardo Morelli realizó la primera transmisión telegráfica desde el centro de comunicaciones instalado allí durante una expedición para la extensión de la línea ferroviaria. A esta zona se la identificaba hasta entonces como Súnica y era una ramificación occidental de la Colonia 16 de Octubre, población galesa cuyo núcleo original estaba a unos 25 kilómetros al sur, en la actual ciudad de Trevelin. Antes el valle había sido zona de tránsito de Tehuelche y Mapuche, de los cuales descienden algunos pobladores de la región y el nombre de la ciudad. "Esquel" proviene de la palabra tehuelche ESGEL KAIK que de acuerdo a las traducciones puede significar "ABROJAL" o "TEMBLADERAL". Cualquiera de las dos acepciones puede ser cierta ya que en algunas épocas hay abrojos y el lugar donde se encuentra la ciudad era antiguamente una zona de mallín, que se caracteriza por ser un suelo inundado, pantanoso y cubierto por hierbas que al decir de los antiguos pobladores era el aspecto que presentaba el lugar. Esquel se desarrolló de forma sostenida y con la llegada del Viejo Expreso Patagónico en 1945, comenzó a desarrollarse su atractivo turístico que se consolidó con la inauguración del Centro de Deportes Invernales La Hoya en 1974. Descendientes de aborígenes y de inmigrantes galeses, españoles y lituanos, mantienen sus culturas vivas aportando a la diversidad en las tradiciones de la ciudad. El imponente paisaje muy bien preservado, le da a Esquel un atractivo especial para los amantes de la vida al aire libre y el deporte, pero también para toda la familia.